Proton versus photon radiotherapy for patients with oropharyngeal cancer in the USA: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial

Lancet 2026

Steven J Frank et al., on behalf of The University of Texas MD Anderson Cancer Center Clinical Trial Consortium

Contexte épidémiologique et thérapeutique

Le cancer de l'oropharynx représente environ 25 000 nouveaux cas diagnostiqués annuellement aux Etats-Unis. L'épidémiologie a radicalement changé avec l'émergence des cancers HPV-positifs qui représentent désormais 60 à 70 % des nouveaux cas, avec une incidence passant de 0,8 à 4,62 pour 100 000 personnes entre 1988 et 2014 (1,2). Ces patients sont plus jeunes (âge médian 54 ans vs 66 ans), majoritairement masculins, avec un meilleur pronostic (survie globale à 5 ans > 80 % vs 40-60 % pour les HPV-négatifs)(1,3).

Le standard de soins repose sur la radiochimiothérapie concomitante avec cisplatine (100 mg/m² toutes les 3 semaines) et radiothérapie à 70 Gy en 35 fractions (4). L'IMRT est devenue la technique de référence, mais reste associée à des toxicités importantes : dysphagie, xérostomie, dépendance à la gastrostomie, particulièrement problématiques chez les patients jeunes HPV-positifs avec longue espérance de vie (5).

La protonthérapie exploite le pic de Bragg pour déposer l'énergie à une profondeur précise avec une chute rapide de la dose distale, permettant une réduction de 10-30 Gy aux organes à risque et des réductions significative de NTCP (probabilité de complications des tissus sains) pour la xérostomie et la dysphagie (6,7).

Résultats de l'étude

Cet essai multicentrique randomisé de phase 3 (21 centres américains, octobre 2013-mai 2022) a inclus 440 patients (âge médian 61 ans, 91 % hommes, 95 % p16-positifs) avec cancer de l'oropharynx stade III-IVB, randomisés 1:1 IMPT vs IMRT. Le critère principal était la survie sans progression avec une marge de non-infériorité de 9% à 3 ans.

Le schéma de radiothérapie était non-traditionnel mais raisonnable : 69,96/63/57 Gy en 33 fractions, avec une flexibilité importante laissée aux centres sur les volumes recevant 63 ou 57 Gy.

Les deux groupes étaient bien équilibrés, avec un âge médian de 61 ans, 90-92 % d’hommes, et 95 % de tumeurs p16 positives. Environ la moitié des patients étaient non-fumeurs, 86-89 % stade IVA, et plus de 80 % présentaient une atteinte ganglionnaire avancée (N2-N3), avec un PS conservé (ECOG 0-1) chez >99% des patients.

La chimiothérapie concomitante était hétérogène : 91 % des patients ont reçu un régime à base de platine (sans spécification de l’agent administré, cisplatine ou carboplatine), mais 23 patients IMRT vs 14 IMPT ont reçu du cetuximab. Environ 12 % des patients ont reçu une chimiothérapie d'induction.

Sur les 440 patients randomisés (219 dans le groupe IMRT et 221 dans le groupe IMPT), 43 patients (environ 10 % de la population totale, 17 dans le bras IMRT et 26 dans le bras IMPT) n’ont finalement pas été traités dans le cadre de l’étude, tout en étant inclus dans l’analyse en intention de traiter. Un taux élevé de déviation au traitement assigné a été observé, avec environ un tiers des patients randomisés dans le bras IMRT recevant finalement une IMPT, et 18% dans le sens inverse.

En analyse en intention de traiter, avec un suivi médian de 3,1 ans, le critère principal de l’essai a été atteint, l’IMPT démontrant sa non-infériorité par rapport à l’IMRT pour la survie sans progression, avec des taux à 5 ans de 81,3 % versus 76,2 % (HR 0,88 ; p = 0,005) (Figure 1). À 5 ans, les incidences cumulées de rechute locale (2,9 % vs 5,6 %), régionale (3,4 % vs 3,2 %) et à distance (9,1 % vs 8,9 %) étaient similaires entre les deux groupes

De manière non anticipée, la survie globale estimée à 5 ans était supérieure avec l'IMPT : 90,9 % versus 81,0 % (HR 0,58 ; p=0,045), avec moins de décès liés au traitement (3 vs 6) et moins de décès par progression (9 vs 18) (Figure 1). À noter, 2 décès par suicide ont été rapportés dans le groupe IMRT.
Toutefois, ce signal n’est pas retrouvé en analyse per-protocole (HR 0,55 ; p=0,057) et l’essai n’était pas dimensionné pour démontrer un bénéfice en survie globale.

Figure 1 : Courbes de survie sans progression et de survie globale dans la population en intention de traiter (A) et dans la population per-protocole (B)

L'IMPT était associée à une diminution importante de l’incidence des toxicités sévères : lymphopénie grade 4 (11 % vs 34 %), dysphagie grade 3 (31 % vs 49 %), xérostomie grade 3 (33 % vs 45 %) et dépendance à la gastrostomie (26,8 % vs 40,2 % ; p=0,018). Ce bénéfice apparaît principalement porté par des toxicités aiguës (≤ 90 jours), tandis qu’aucune différence nette sur les effets tardifs n’est rapportée.

Analyse critique

Cet essai constitue à ce jour la plus large étude randomisée prospective comparant la radiothérapie par photons et par protons dans le cancer de l’oropharynx, avec une inclusion importante et des données de haut niveau suggérant un bénéfice sur certaines toxicités.

L'étude présente toutefois plusieurs limites méthodologiques. Le crossover post-randomisation (101/440 patients, soit 23 %) compromet l’analyse en intention de traiter. Il apparaît en grande partie lié à l’acceptation ou au refus de la prise en charge assurantielle de la protonthérapie, suggérant un crossover non aléatoire. Ce mécanisme introduit un biais potentiel lié au statut socio-économique et à l’accès aux traitements de rattrapage ou palliatifs, facteurs connus pour influencer la survie globale indépendamment de la modalité d’irradiation (8).

L'hétérogénéité des protocoles (schéma de fractionnement non-standard, volumes cibles non standardisés, chimiothérapie variable incluant du cetuximab sous-optimal et possiblement confondant sur la toxicité, régimes de platine non indiqués) limite la généralisation des résultats.

Les auteurs indiquent que la VMAT était autorisée, il aurait toutefois été intéressant d’en préciser l’utilisation, celle-ci ayant montré une meilleure épargne des organes à risque et un potentiel de réduction de la toxicité par rapport à l’IMRT à champs fixes, alors que l’arcthérapie n’est pas applicable en pratique clinique standard en protonthérapie (9). L'absence totale de données dosimétriques constitue une lacune critique, rendant impossible l'évaluation de la qualité des plans et leur applicabilité aux techniques modernes.

Le bénéfice observé en survie globale soulève plusieurs hypothèses. L’IMPT était associée à une nette réduction de la lymphopénie aiguë de grade 4, susceptible d’influencer la survie après rechute.
Toutefois, si la lymphopénie aiguë avait un impact déterminant sur le contrôle tumoral, une divergence des courbes de survie sans progression serait attendue, alors que celles-ci restent superposées. De même, bien que les toxicités aiguës aient globalement favorisé l’IMPT, celles-ci s’améliorent habituellement dans les mois suivant le traitement, rendant peu probable une limitation durable de l’accès aux traitements systémiques ou de rattrapage.

En l’absence de différence sur le contrôle tumoral, l’observation d’un bénéfice isolé en survie globale apparaît biologiquement peu plausible en situation curative. L’écart de survie globale semble ainsi principalement porté par l’évolution post-rechute : 44 % des récidives dans le bras IMPT ont conduit à un décès, contre 79 % dans le bras IMRT. Ce signal est confirmé en analyse per-protocole, avec 74 % de décès après rechute dans le bras IMRT (17/23 patients) contre 30 % dans le bras IMPT (7/23 patients). Dans un essai marqué par un crossover lié à la couverture assurantielle, ces données suggèrent davantage une différence d’accès aux stratégies de rattrapage qu’un effet biologique direct de la protonthérapie.

Concernant la xérostomie grade 3, ce résultat nécessite une interprétation prudente. La définition CTCAE inclut une bouche sèche nécessitant une sonde d'alimentation OU une salive non stimulée < 0,1 ml/min. Soit la sialométrie était très rigoureuse dans tous les centres (auquel cas les données devraient être présentées pour permettre une comparaison avec d'autres études), soit les patients étaient cotés grade 3 parce qu'ils avaient une gastrostomie pour dysphagie ET une bouche sèche, ce qui serait méthodologiquement erroné.

Les premiers résultats de TORPEdO, essai britannique de phase III randomisé comparant l’IMPT à l’IMRT dans le carcinome épidermoïde de l’oropharynx localement avancé, ont été présentés à l’ASTRO 2025 (10). Cette étude multicentrique a inclus 205 patients, avec pour co-critères principaux la dépendance à la gastrostomie ou la perte de poids sévère à 12 mois, et la qualité de vie physique rapportée par les patients.

L’essai n'a démontré aucune différence significative en survie globale, contrastant fortement avec les résultats américains et renforçant l'hypothèse que le bénéfice en OS reflète davantage des biais de sélection socio-économiques (10). Concernant la gastrostomie, TORPEdO n'a montré aucune différence : 1,7 % dans les deux bras (2/119 IMPT vs 1/59 IMRT). De manière surprenante, la perte de poids de grade 3 était plus fréquente avec l’IMPT (18,2 % vs 5,7 % ; OR 2,8 ; p=0,080) (10). Cette discordance majeure souligne l'importance des facteurs institutionnels, des pratiques de support nutritionnel et des critères de pose de gastrostomie, beaucoup plus restrictifs dans TORPEdO (taux de 1,7 % dans les deux bras) que dans l'essai américain, rendant difficile la généralisation des résultats (10).

Analyse médico-économique

Les ratios coût-efficacité incrémentaux (ICER) de la protonthérapie pour le cancer de l'oropharynx atteignent 288 000 $/QALY (année de vie ajustée sur la qualité de vie) selon la perspective du payeur et 390 000 $/QALY selon la perspective sociétale, bien au-dessus du seuil de 100 000 $/QALY généralement accepté (11). La protonthérapie n'est potentiellement coût-efficace que dans des sousgroupes très sélectionnés : patients jeunes avec tumeurs HPV-positives, irradiation bilatérale, et réduction d'au moins 50 % de la xérostomie et de l'utilisation de gastrostomie (11).

Une sélection individualisée basée sur les modèles NTCP pourrait améliorer le rapport coût-efficacité (12). L'approche danoise DAHANCA 35 offre un modèle pertinent de sélection décentralisée basée sur les NTCP, sélectionnant les patients présentant une réduction attendue (ΔNTCP) d’au moins 5 points de pourcentage du risque de dysphagie ou xérostomie grade ≥ 2, permettant ainsi d’identifier environ 35 % des patients susceptibles de bénéficier de la protonthérapie (13).

Contexte français et perspectives

Avec seulement 3 centres de protonthérapie en France (Orsay, Nice, Caen), l'accès universel à la protonthérapie pour tous les patients atteints de cancer de l'oropharynx est impossible. Cette limitation impose une sélection rigoureuse des patients basée sur le bénéfice attendu. L'approche par modèles NTCP, proposée aux Pays-Bas et au Danemark, représente une stratégie prometteuse pour optimiser l'allocation des ressources limitées en France, permettant d'identifier les patients avec le plus grand bénéfice potentiel : patients jeunes, tumeurs HPV-positives, irradiation cervicale bilatérale et ΔNTCP élevé (12–14).

Conclusion

Après plus de 40 ans de développement clinique de la protonthérapie, cet essai randomisé de phase 3 constitue la première comparaison de niveau de preuve élevé entre l’IMPT et l’IMRT dans les cancers de l’oropharynx localement avancés. L’IMPT constitue ainsi une option thérapeutique standard et moins toxique, mais non LA référence. Les biais méthodologiques de l’essai américain (hétérogénéité des protocoles, absence de données dosimétriques), ainsi que le crossover post-randomisation important, très probablement déterminé par la couverture assurantielle et donc par des facteurs socioéconomiques, et la discordance avec TORPEdO imposent la prudence dans l’interprétation des résultats, notamment concernant le bénéfice en survie globale. Dans le contexte français de ressources limitées, une sélection individualisée basée sur les modèles NTCP et les caractéristiques des patients (âge, statut HPV, tabagisme, irradiation bilatérale) pourrait optimiser l’allocation des ressources tout en maximisant le bénéfice clinique pour les patients sélectionnés.

Références :

1. Zumsteg ZS, Luu M, Rosenberg PS, Elrod JK, Bray F, Vaccarella S, et al. Global epidemiologic patterns of oropharyngeal cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst. 6 déc 2023;115(12):1544‑54.
2. Tota JE, Best AF, Zumsteg ZS, Gillison ML, Rosenberg PS, Chaturvedi AK. Evolution of the Oropharynx Cancer Epidemic in the United States: Moderation of Increasing Incidence in Younger Individuals and Shift in the Burden to Older Individuals. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 juin 2019;37(18):1538‑46.
3. You EL, Henry M, Zeitouni AG. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: review of current evidence and management. Curr Oncol Tor Ont. avr 2019;26(2):119‑23.
4. Lacas B, Carmel A, Landais C, Wong SJ, Licitra L, Tobias JS, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. mars 2021;156:281‑93.
5. Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. févr 2011;12(2):127‑36.
6. Vasudevan SS, Deeb H, Katta A, Olinde L, Pang J, Asarkar AA, et al. Efficacy and safety of proton therapy versus intensity-modulated radiation therapy in the treatment of head and neck tumors: A systematic review and meta-analysis. Head Neck. oct 2024;46(10):2616‑31.
7. Beddok A, Popovtzer A, Calugaru V, Fontaine M, Shih HA, Thariat J. Proton therapy for primary and recurrent HPV-related oropharyngeal cancer. Oral Oncol. juin 2025;165:107309.
8. Kristensen AW, Jensen K, Jensen AL, Dalton SO, Eriksen JG, Friborg J, et al. Factors associated with participation in a proton therapy clinical trial: a cross-sectional survey of Danish patients with head and neck cancer. Acta Oncol. 10 juill 2025;105:43912.
9. Holt A, Van Gestel D, Arends MP, Korevaar EW, Schuring D, Kunze-Busch MC, et al. Multiinstitutional comparison of volumetric modulated arc therapy vs. intensity-modulated radiation therapy for head-and-neck cancer: a planning study. Radiat Oncol Lond Engl. 31 janv 2013;8:26.
10. Thomson D, Price J, Tyler M, Beasley MJ, Lester J, Nutting CM, et al. Primary results for the phase III trial of Toxicity Reduction using Proton Beam Therapy for Oropharyngeal Cancer (TORPEdO; CRUK/18/010). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 15 nov 2025;123(4):1195‑6.
11. Sher DJ, Tishler RB, Pham NL, Punglia RS. Cost-Effectiveness Analysis of Intensity Modulated Radiation Therapy Versus Proton Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 15 juill 2018;101(4):875‑82
12. Rwigema JCM, Langendijk JA, Paul van der Laan H, Lukens JN, Swisher-McClure SD, Lin A. A Model-Based Approach to Predict Short-Term Toxicity Benefits With Proton Therapy for Oropharyngeal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 juill 2019;104(3):553‑62.
13. Friborg J, Jensen K, Eriksen JG, Samsøe E, Maare C, Farhadi M, et al. Considerations for study design in the DAHANCA 35 trial of protons versus photons for head and neck cancer. Radiother Oncol [Internet]. 1 janv 2024 [cité 13 janv 2026];190. Disponible sur: https://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(23)89852-8/fulltext
14. Tambas M, van der Laan HP, Steenbakkers RJHM, Doyen J, Timmermann B, Orlandi E, et al. Current practice in proton therapy delivery in adult cancer patients across Europe. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. févr 2022;167:7‑13.

RAFIK NEBBACHE